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In Serious Sam 3 wird es Koop-Gefechte mit bis zu 16 Spielern geben. Dabei soll der Spieler auch auf alte Feinde wie die sogenannten Antaresian Spiders, Scrapjacks und Witch-Brides of Achriman treffen. Massenweise Monster-Gegner und beliebte Waffen werden ebenfalls mit von der Partie sein.